Peritonite infettiva felina antivirali Sperimentali inibitori proteasi

PERITONITE INFETTIVA FELINA – Due sono i coronavirus felini riconosciuti, FECV (coronavirus enterico felino che infetta l’intestino e provoca enterite) e FIPV (virus che causa la peritonite infettiva felina – FIP) anche se viene quasi sempre indicato il nome generico di “coronavirus felino” (FCoV).

É presente in tutto il mondo sia nei gatti domestici e sia in quelli selvatici, maggiore negli ambienti dove molti gatti vivono insieme. I gatti giovani e immunocompromessi sono maggiormente colpiti dal virus, l’infezione e il contagio avviene prevalentemente per via orofecale e circa il 75%-90% dei gatti che vivono in colonie eliminano il virus con le feci.

PERITONITE INFETTIVA FELINA LE FORME CLINICHE

FIP Secca o non essudativa o non effusiva

La forma secca di FIP nel gatto ha un decorso molto lento, incubazione può durare da due mesi a due anni. Nella fase terminale possono comparire versamenti tipici della FIP Umida.

Le lesioni sono di tipo granulomatoso su reni, fegato, sistema nervoso centrale, linfonodi mesenterici, è presente epatomegalia, nefromegalia bilaterale e uveite con coaguli di sangue, fibrina ed emorragie.

Sintomi Fip Secca

• Febbre intermittente nell’arco del giorno che non si risolve con le terapie
• Depressione
• Linfoadenopatia
• Lesioni nodulari al rene, polmoni o altri organi
• Sintomi neurologici: tremori e rigidità muscolari, atassia
• Anoressia e dimagrimento pur mangiando i gatti non prendono peso
• Rinite e congiuntivite

La forma secca della peritonite infettiva felina è molto più difficile da diagnosticare, si presenta con un interessamento diffuso a vari organi, con la comparsa di noduli granulomatosi, si ha inoltre anemia non rigenerativa, leucocitosi con linfopenia e neutrofilia assoluta, iperproteinemia (con iper-g-globulinemia e un aumento delle a2-globuline). In particolare l’aumento della frazione g è presente nel 75% dei gatti con FIP non essudativa (Andrew 2000; Hoskins 1997).

PERITONITE INFETTIVA FELINA – Alterazione del sistema nervoso e la forma intestinale

I gatti con forma non effusiva (secca)  sviluppano alterazioni neurologiche: l’atassia, seguita da nistagmo, alterazioni vestibolari e convulsioni, in corso di meningite compaiono incordinamento, tremori, iperestesia, convulsioni e deficit dei nervi craniali. La presenza di piogranulomi a livello di nervi periferici o midollo spinale può causare zoppia, progressiva paresi.

Esiste una forma prevalentemente intestinale nella quale l’organo esclusivamente colpito dai granulomi è l’intestino, con lesioni che si riscontrano nell’ileo, colon e raramente nel piccolo intestino. Possono insorgere costipazione, diarrea cronica o vomito; alla palpazione l’intestino appare ispessito ed è frequente il riscontro di un aumento dei corpi di Heinz negli eritrociti.

FIP Umida o essudativa o effusiva si sviluppa da 4 a 8 settimane dopo l’infezione

Vi è presenza di ascite con versamenti in una o più cavità corporea, i gatti colpiti possono manifestare versamenti pleurici o pericardici, crisi respiratorie e ittero distinguibile dalla colorazione giallastra della mucose.

Sintomi FIP UMIDA

• Aumento di volume dell’addome e un accumulo di essudato fibrinoso in cavità pleurica ricco di fibrina – Sebbene la forma effusiva della FIP è fatale, alcuni gatti con la peritonite infettiva felina hanno una sopravvivenza  più lunga (settimane o mesi) con una terapia di supporto.

Il liquido nei polmoni  deve essere sempre dreanto, in presenza di ascite addominale i liquidi non si drenano.

• Dispnea
• Vomito
• Diarrea alternata a stipsi
• Sanguinamento delle gengive
• Fase finale della malattia: Ittero

FIP Mista

Presenti sia versamenti e sia lesioni granulomatose

La comparsa dei sintomi e la forma in cui la malattia si manifesta dipendono da molti fattori

• Virulenza del ceppo
• Stato immunitario
• Fattori stressanti

PERITONITE INFETTIVA FELINA – L’importanza del sistema immunitario

Il sistema immunitario svolge un ruolo di primaria importanza nella patogenesi della FIP – La risposta immunitaria determina l’evoluzione dell’infezione:

Quando vi è una risposta immunitaria cellulo-mediata, l’organismo del gatto sembra essere in grado di difendersi dal virus contrastandone la replicazione ed eventualmente eliminando il virus. I gatti che rispondono più attivamente all’infezione con una forte immunità cellulo-mediata riescono a contenere il virus nei linfonodi e in pochi macrofagi o ad eliminarlo.

In particolare i linfociti T helper giocano un ruolo centrale nella modulazione del tipo di risposta immunitaria, determinando l’attivazione dei differenti tipi cellulari coinvolti nelle diverse risposte, in base all’attivazione ricevuta ed al tipo di citochine secrete.

La risposta immunitaria e sviluppo della FIP

Una risposta immunitaria inefficace contro l’infezione da FCoV sembra essere un fattore importante nella patogenesi da FIP.

Nei gatti che resistono all’infezione prevale la risposta immunitaria di tipo cellulo-mediata, mentre nei gatti in cui prevale la risposta di tipo umorale ci sarà sviluppo della malattia e la formazione di immunocomplessi, responsabili di vasculiti e dei versamenti. La FIP è una patologia da immuno-complessi – una risposta immunitaria prevalentemente umorale (immunocomplessi) o cellulo-mediata indirizzerà rispettivamente verso lo sviluppo di una forma effusiva o secca.

• Quando i gatti hanno una forte immunità cellulo-mediata riescono a controllare il virus anche per tutta la vita, in assenza di immunità cellulo-mediata si ha la replicazione del virus e l’infezione massiva nei macrofagi.
• Altri gatti con una risposta immunitaria cellulo-mediata seppur efficiente non rispondono al virus e non lo elimininano, questi saranno soggetti a sviluppare la forma secca con la formazione di granulomi.

Una caratteristica importante: la resistenza intrinseca dei macrofagi all’infezione da FCoV

I macrofagi infetti da FIPV svolgono un ruolo chiave nel danno immunopatologico sono le cellule immunitarie maggiormente coinvolte e più predominanti nelle lesioni da FIP, inoltre, la diminuzione delle cellule CD4 T e, in particolare, delle cellule CD8 T, a seguito dell’ apoptosi, è probabilmente correlata al fattore di necrosi tumorale alfa (TNF-alfa) rilasciato dai macrofagi infettati da FCoV.

La FIPV si replica in monociti e macrofagi perché queste cellule non esprimono antigeni virali sulla loro superficie, creando una forma di fuga attraverso il sistema immunitario umorale, ci sono indicazioni che un forte sistema immunitario umorale abbia un ruolo negativo nello sviluppo della FIP.

Uno squilibrio nelle risposte immunitarie delle cellule T rispetto alle cellule B è stato evocato come una delle ragioni dell’incapacità dei gatti di resistere all’infezione da FIPV. Uno studio ha dimostrato che il rapporto tra le cellule positive all’immunoglobulina del sangue periferico (sIg+) e le cellule CD21+ erano più alte nei gatti con FIP (Takano et al., 2009a), pertanto, sembra che l’infezione da FIPV è associata a una grave deplezione delle cellule NK e Treg, questo potrebbe ridurre la capacità del sistema immunitario innato di attaccare il virus e di sopprimere le risposte immunologiche e infiammatorie associate.

Dallo stato di portatore di FCoV alla FIP – l’infezione dei monociti e dei macrofagi

peritonite felina si può guarire ?

In precedenza, si riteneva che i ceppi avirulenti di FCoV restassero confinati al tratto digerente e non si diffondessero oltre l’epitelio intestinale ed ai linfonodi regionali, mentre i ceppi virulenti si disseminano ad altri organi attraverso i monociti veicolati dal sangue. Questa idea non è più sostenibile, alla luce dei risultati della PCR in gatti sani.

La maggior parte degli autori considera immunomediate le lesioni vascolari e perivascolari della FIP, ma esiste un’incertezza circa l’effettivo meccanismo patogenetico. Almeno una parte del danno vascolare può essere attribuita alla lisi immunomediata delle cellule infette: leucociti infettati da FIPV sono stati identificati nel lume e nelle pareti delle vene ed in sedi perivascolari, inoltre i mediatori dell’infiammazione come le citochine, i leucotrieni e le prostaglandine che vengono rilasciate dai macrofagi infetti possono svolgere un ruolo nello sviluppo dei piogranulomi perivascolari.

In risposta all’infiammazione, le cellule attratte possono liberare ulteriori mediatori e sostanze citotossiche; i monociti potrebbero anche fungere da nuovi bersagli di FIPV. Il risultato finale sarebbe l’accentuazione della produzione locale di virus e l’aumento del danno tissutale.

SI è osservato inoltre che anche il FECV è in grado di infettare i monociti e i macrofagi anche se i gatti non presentano nessuna evidenza clinica della malattia e possono mantenere la viremia nei loro monociti fino fino a 12 mesi indicando che lo sviluppo della FIP, non dipende dalla diffusione sistemica della FCoV e che la suscettibilità dei monociti/macrofagi all’infezione da FCoV è solo UNO degli eventi patogeni responsabili della FIP.

PERITONITE INFETTIVA FELINA E CITOCHINE 

IFN-γ Interferone gamma

Il ruolo dell’interferone-γ (IFN-γ) nella patogenesi della peritonite infettiva felina (FIP), è controverso: l’espressione di mRNA codificante per IFN-γ appare elevata nei leucociti circolanti di gatti FCoV-positivi clinicamente sani, ma bassa in quelli di gatti con FIP, i quali presentano però un’elevata espressione di IFN-γ a livello di tessuti.

Studi hanno permesso di osservare che i gatti asintomatici provenienti da un allevamento caratterizzato da bassa prevalenza di FIP avessero sempre livelli sierici di interferone-γ superiori sia ai gatti malati, sia a quelli asintomatici ma provenienti da allevamenti in cui la prevalenza di FIP era più elevata, lasciando ipotizzare che questa citochina possa rivestire un ruolo di protezione nei confronti di questa patologia, confermando l’ipotesi che lo stato immunitario del soggetto giochi un ruolo fondamentale nello sviluppo di tale patologia. IL-12 e l’Interferone-gamma coordinano il legame tra il riconoscimento del patogeno da parte di cellule immunitarie innate e l’induzione di immunità specifica, mediando un feedback positivo per amplificare la risposta Th1 (mediata da cellule). IFN-gamma è una citochina importante per la risposta immunitaria Th1 induce meccanismi effettori come l’immunità cellulo-mediata, immunità citotossica specifica, e l’attivazione dei macrofagi.

TUTTAVIA un altro studio condotto su gatti clinicamente normali e naturalmente infetti da FCoV e su gatti con FIP effusiva, ha evidenziato concentrazioni sieriche elevate di IFN-gamma nei gatti clinicamente normali e concentrazioni elevate di IFN-gamma nelle effusioni da FIP, questo suggerisce che sebbene i gatti resistenti all’infezione da FCoV abbiano una forte immunità cellulo-mediata misurata dalla produzione sierica di IFN-gamma, è probabile che anche l’immunità cellulo-mediata sia coinvolta nella patogenesi della FIP a livello tissutale.

I gatti infetti da FCoV, ma senza segni clinici di FIP, mostrano generalmente iperplasia delle cellule B e T con elevata proliferazione linfocitaria e alti livelli dell’interleuchina felina (IL-10) nella milza, come mostrato dalla PCR quantitativa in tempo reale (qRT-PCR).

I gatti con FIP mostrano un’espressione dell’interleuchina IL-6 più alta suggerendo che la stessa è coinvolta nello sviluppo della vasculite mediata da immunocomplessi ciò probabilmente si verifica a causa dell’azione dell’interleuchina IL-6 nel reclutare e attivare le cellule T e macrofagi che promuove l’aumento della permeabilità vascolare. Nel sistema nervoso centrale interleuchina IL-6 contribuisce alla distruzione immuno-mediata nei gatti con segni clinici neurologici di FIP.

Le lesioni classiche della FIP sono il piogranuloma nella forma effusiva e il granuloma nella forma secca

Il piogranuloma è un accumulo di macrofagi, neutrofili, linfociti e plasmacellule che tendono a formare piccole aggregazioni intorno alle venule nei tessuti bersaglio, Il piogranuloma è anche fortemente associato all’edema e all’effusione di grandi volumi di un fluido proteico ricco di proteine plasmatiche, prodotti di degradazione dell’emoglobina, proteine infiammatorie di vario tipo e fattori di coagulazione attivati. I fattori responsabili di questa fuoriuscita di fluido non sono stati completamente identificati, ma almeno uno di questi sembra essere il fattore di crescita endoteliale vascolare – VEGF (sigla dell’ingl. Vascular-Endothelial Growth Factor), fattore di crescita che svolge un ruolo di grande importanza nella determinazione dell’angiogenesi.) – (VEGF; Takano et al., 2011a). ➡ i fattori di permeabilità vascolare, incluso il VEGF, prodotti da monociti / macrofagi infetti da FIPV potrebbero aumentare la permeabilità vascolare e la quantità di effusione nei gatti con FIP.

I vaccini e la Fip

Solo una risposta cellulare ottimale e precoce è in grado di prevenire l’insorgenza della FIP. La risposta anticorpale nei confronti di FCoV non protegge dalla malattia, ma, al contrario, sembra esacerbarne il decorso clinico, determinando una forma fulminante (early death syndrome). Tale fenomeno, che prende il nome di esaltazione anticorpo-dipendente (antibody-dependent enhancement, ADE), è responsabile della attuale mancanza di presidi immunizzanti efficaci nei confronti della FIP.

Il titolo anticorpale, nell’infezione FIPV, non è efficace per l’eliminazione del virus e, inversamente, migliora lo sviluppo della FIP in vitro e in vivo, nei gatti precedentemente immunizzati contro FCoV il fenomeno Antibody-Dependent Enhancement (ADE) potrebbe spiegare questo sviluppo accelerato della FIP in presenza di anticorpi.

La somministrazione di vaccini si sono dimostrati scarsamente efficaci e in alcuni casi hanno determinato un decorso rapido e letale della malattia.

Conclusioni

La FIP è una patologia rara, solo circa il 15% dei gatti infettati con il FCoV sviluppano la peritonite infettive felina, i Coronavirus sono ben noti per la loro capacità di modificare il loro ospite con conseguente sviluppo di malattie imprevedibili e variazioni di patogenicità; Recentemente, alcuni ricercatori dei Paesi Bassi hanno identificato il possibile gene mutante che codifica il peptide di fusione della proteina SPIKE (S) che consente al virus di entrare nei macrofagi e di diffondersi per via sistemica. Spike è la proteina più variabile nel genoma coronavirus, responsabile sia dell’infezione di monocìti e macrofagi.

I coronavirus ordine Nidovirales sono comuni agenti patogeni riscontrati nei mammiferi (dove causano una forma di “raffreddore” nell’uomo, la gastroenterite trasmissibile del suino o la diarrea del bovino e la bronchite infettiva del pollo. Negli ultimi anni maggiore interesse è stato rivolto a questo virus in seguito alla comparsa e alla conseguente emergenza sanitaria della SARS causata da un coronavirus umano.

La terapia nella Peritonite infettiva felina – Aggiornamenti e nuove prospettive terapeutiche

Diversi approcci sono stati utilizzati per il trattamento dei gatti con la FIP.

L’approccio collaudato per altre infezioni virali (esempio virus di tipo 1, HIV-1, l’epatite B e C virus) è quello di utilizzare farmaci che inibiscono specificamente la replicazione virale. Un secondo approccio è quello di inibire aspetti chiave della risposta infiammatoria con sostanze come l’interferone.

L’interferone ha avuto in alcuni casi successo e solo in combinazione con farmaci antivirali specifici (ad esempio interferone-α utilizzato con farmaci antivirali come ribavirina, tenofovir ed entecavir per l’epatite B e / o infezioni da virus C).

Un terzo approccio è quello di stimolare il sistema immunitario non specifico nella speranza che sarà in grado di superare l’infezione. Alcuni approcci combinano uno o più di questi tipi di terapie.

È stato inoltre dimostrato che la ciclosporina A possiede un’attività anti-coronavirus, (Pfefferle et al.- 2011) una serie di immunofili interagiscono fortemente con la proteina non strutturale coronavirus 1 (Nsp1) e che gli inibitori della ciclofilia, come la ciclosporina A, bloccano la replicazione dei coronavirus di tutti i generi, comprese le specie umane, feline e aviarie. Ciò conferma il ruolo delle immunofiline cellulari (ciclofile) nella replicazione dei coronavirus. La capacità della ciclosporina A di inibire la replicazione del coronavirus felino nella coltura cellulare è stata confermata, ma non è stata testata in vivo (Tanaka et al., 2013).

Il problema con gli agenti antivirali come la clorochina e la ciclosporina è che lavorano attraverso percorsi comuni alle attività cellulari e virali,  i coronavirus usurpano le normali vie cellulari per facilitare la loro replicazione e gli effetti antivirali di composti come la clorochina e la ciclosporina non possono essere separati dagli altri effetti sulle cellule e, di conseguenza, sull’ospite. Per esempio, l’attività antivirale della clorochina in vivo è stata inferiore a quella in vitro e ci sono stati effetti tossici nell’ospite (Takano et al., 2013b).

Sono stati utilizzati anche la pentossifillina un antivasculitico, antineoplastici alchilanti e antinfiammatori quali l’acido acetilsalicilico. E’ bene specificare che queste terapie non sono in grado di curare la FIP, faranno ritardare soltanto l’inevitabile e non avranno poteri curativi loro propri. Sono stati anche provati Immunostimulanti di parecchi tipi, ma ancora senza benefici significativi a lungo termine, essendo la FIP una malattia virale gli antibiotici sono completamente senza effetto e non sono indicati.

Eutanasia e FIP

Se un gatto con la FIP mostra soltanto segni leggeri della malattia, ed essa non sembra progredire, se l’animale sta mantenendo il peso e la sua normale attività, tutto il possibile dovrebbe essere fatto per sostenerlo dal punto di vista medico. Ciò comprende il riposo, nessuna attività o procedura stressanti e una dieta ad alta percentuale proteica, se il gatto  con la FIP ha una probabilità di sviluppare abbastanza immunità da aggirare la malattia, questo è un gatto che può essere ancora aiutato controllando i sintomi clinici e aiutando il sistema immunitario. Vedi cure naturali funzionali per la FIP

Terapia sperimentale Peritonite infettiva gatto  FIP – Anno 2018 – 

La svolta nel trattamento della FIP si è verificata nel 2016, quando sono apparse segnalazioni di farmaci antivirali mirati a specifiche proteine ​​​​FIPV necessarie per la replicazione. Il primo di questi farmaci è stato GC376, un importante inibitore della proteasi (Mpro).

Gli inibitori della proteasi prevengono la formazione di singole proteine ​​virali inibendo la loro scissione dai precursori poliproteici meno efficaci per gatti con sintomi oculari o neurologici.

Il secondo di questi farmaci era GS-441514 , il principio attivo del profarmaco remdesivir un analogo nucleosidico dell’adenosina che blocca la replicazione della FIPV.

Le terapie antivirali di maggior successo hanno coinvolto farmaci destinati a regioni specifiche del genoma virale che regolano processi chiave di infezione o replicazione. I coronavirus felini hanno diversi geni che sono simili in attività a quelli dell’HIV-1, tra cui la polimerasi dipendente dall’RNA e le proteasi virali. Sulla base dell’esperienza con altri inibitori della proteasi virale, sono in corso di sviluppo farmaci simili contro la proteasi principale (3CL) codificata sia da coronavirus che da norovirus (Kim et al., 2013).

Due possibili farmaci che possono funzionare sulla FIP: gli inibitori della proteasi e analoghi nucleosidici (NUCs)

GC376 inibitore della proteasi

In uno studio è stata valutata la sicurezza e l’efficacia di GC376, inibitore della proteasi 3CL-like, somministrata per via sottocutanea ogni 12 ore alla dose di 15 mg/kg. su un gruppo di gatti di proprietà con varie forme di peritonite infettiva felina (FIP). Aggiornamenti ricerca Rif. PEDERSEN, Niels C., et al. Efficacy of a 3C-like protease inhibitor in treating various forms of acquired feline infectious peritonitis. Journal of feline medicine and surgery, 2018, 20.4: 378-392

I nucleosidi GS-441524 inibiscono fortemente il virus della peritonite infettiva felina (FIP) in coltura tissutale e studi sperimentali

GS-441524 (EVO984) è una piccola molecola che esibisce una potente attività antivirale contro un certo numero di virus a RNA, compresa la (SARS) coronavirus (Cho et al. 2012). Un profarmaco fosforamidato di GS-441524 (GS-5734) ha dimostrato di inibire la replicazione di diversi virus a RNA.

Beta-D-N4 – idrossicitidina

Analogo ribonucleoside ((NHC, EIDD-1931) per via orale che ha già dimostrato un’attività antivirale nei confronti di altri virus ad RNA, potrebbe risultare determinante sia nella prevenzione che nel trattamento non solo dei coronavirus emersi recentemente, ma anche in infezioni future da eventuali nuovi coronavirus.

Acido 5-aminolevulinico nell’infezione da virus della peritonite infettiva felina

L’acido 5-amino levulinico (5-ALA) è un aminoacido a basso peso molecolare sintetizzato nelle cellule vegetali e animali, 5-ALA è un aminoacido a basso peso molecolare e può trasferirsi al tessuto cerebrale

Polyprenyl immunostimulant (PPI)   maggiori informazioni

PI è un prodotto biologico veterinario, un gruppo di ricerca, guidato da Alfred Legendre, DVM, MS, DACVIM (University of Tennessee College of Veterinary Medicine), hanno indicato che il prodotto potrebbe aiutare i gatti con la forma secca di FIP.

PI aumenta l’immunità cellulo-mediata e potrebbe teoricamente essere usato per trattare malattie in cui l’immunità cellulare è soppressa, come la FIP.  VetIMMUNE PI è un agente di supporto per il trattamento della rinotracheite e della forma non effusiva di peritonite infettiva felina. Vetimmune PI attiva il sistema immunitario, stimolando una risposta immunitaria cellulare non specifica nei gatti.

PERITONITE INFETTIVA FELINA 

 COSA FAREI io SE IL MIO GATTO AVESSE LA FIP

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Elicats

CEO&FOUNDER del sito Elicats.it
Naturopata in umana e per animali da compagnia, micoterapeuta, floriterapeuta. Libera ricercatrice, appassionata di alimentazione e terapie naturali.
Negli ultimi dieci anni e, dopo che diagnosticarono al mio gatto 17enne l’insufficienza renale cronica, ho dedicato i miei studi alle terapie non convenzionali applicate anche alla veterinaria.

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